Nowy lek na chorobę Alzheimera: od panelu doradczego po FDA – o co tu chodzi?

To było więcej niż 17 lat od ostatniego zatwierdzenia leku na chorobę Alzheimera przez FDA. Czy lek Biogen, zwany adukanumabem, zakończy tę suszę? FDA podejmie decyzję do marca 2021 na podstawie własnej analizy danych z badań klinicznych i przeglądu dowodów przeprowadzonego przez panel doradczy.

Jak działa lek?

Aducanumab to przeciwciało monoklonalne opracowane w laboratorium w celu przywierania do cząsteczki amyloidu, która tworzy płytki w mózgach osób z chorobą Alzheimera. Większość badaczy uważa, że płytki najpierw tworzą się i uszkadzają komórki mózgowe, powodując tworzenie się w nich splotów tau, zabijając komórki. Gdy aducanumab przyklei się do płytki, system odpornościowy twojego organizmu wejdzie i usunie płytkę, myśląc, że to obcy najeźdźca. Istnieje nadzieja i oczekiwanie, że po usunięciu blaszek komórki mózgowe przestaną umierać, a myślenie, pamięć, funkcje i zachowanie przestaną się pogarszać.

Decyzja FDA jest ważna?

Gdyby adukanumab zadziałał, byłby to pierwszy lek, który faktycznie spowalnia postęp choroby Alzheimera. Oznacza to, że prawdopodobnie moglibyśmy zmienić chorobę Alzheimera ze śmiertelnej choroby w chorobę, z którą ludzie mogliby żyć przez wiele lat, w taki sam sposób, w jaki ludzie żyją z rakiem, cukrzycą i HIV / AIDS.

Dla naukowców oznacza to, że ponad 20 lat pracy naukowej, która sugeruje, że usunięcie amyloidu z mózgu może wyleczyć chorobę Alzheimera, mieć rację. Ale wielu z nas zaczęło wątpić w tę teorię, ponieważ próby za próbą wykazały, że amyloid można usunąć z mózgu, ale kliniczny postęp choroby nie został zmieniony.

A więc, czy lek działa?

Uczestniczyłem w całodniowym przesłuchaniu FDA 6 listopada 2020, a także niezależnie recenzowałem wszystkie publicznie dostępne dane dotyczące adukanumabu. Przeprowadzono jedno małe badanie kliniczne (faza 2) w celu oceny skuteczności i skutków ubocznych oraz dwa duże badania kliniczne (faza 3) w celu oceny skuteczności, skutków ubocznych, bezpieczeństwa i tego, jak lek może być stosowany w praktyce klinicznej. Małe badanie fazy 2 i jedno z dużych badań fazy 3 dały wynik pozytywny, co oznacza, że lek działał, aby spowolnić spadek myślenia, pamięci i funkcji, których zwykle nie można zatrzymać w chorobie Alzheimera. Drugie duże badanie było negatywne. Hmm… Czy dwa z trzech pozytywnych badań są wystarczająco dobre? Zespół naukowy Biogen miał wiele prawdopodobnych wyjaśnień, dlaczego to jedno badanie było negatywne.

Panel doradczy nie był jednak przekonany. Wskazali, że badania fazy 2 są zawsze pozytywne, ponieważ w przeciwnym razie nie przeszedłbyś do fazy 3, więc to badanie się nie liczy. Wskazali również, że chociaż możesz myśleć o pozytywnym badaniu fazy 3 jako o badaniu „prawdziwym” i próbować zrozumieć, dlaczego negatywne badanie zawiodło (co zrobił Biogen), możesz równie dobrze pomyśleć o negatywnym badaniu jako prawdziwą i spróbuj zrozumieć, dlaczego druga dała pozytywne wyniki.

Rada doradcza obawiała się, że w obu badaniach wystąpiło „odślepienie funkcjonalne”, ponieważ duża liczba uczestników leczenia grupa potrzebowała dodatkowych skanów MRI i badań fizycznych, aby poradzić sobie ze skutkami ubocznymi, które nie wystąpiły w grupie placebo. Stąd, jeśli poproszono cię o dodatkowe badanie MRI, wiedziałeś, że jesteś na prawdziwym leku. Wiedza ta mogła mieć wpływ na odpowiedzi udzielone przez badanych i członków ich rodzin na temat tego, jak sobie radzą, które były głównymi wynikami badania.

Czy FDA powinna to zatwierdzić?

Aby określić, czy lek powinien zostać zatwierdzony, należy wziąć pod uwagę wiele czynników. Po pierwsze, czy działa i, jak omówiono powyżej, pojawiają się pytania dotyczące jego skuteczności. Musisz także wziąć pod uwagę skutki uboczne i inne obciążenia dla pacjentów, rodzin i społeczeństwa.

Najpierw musisz wykonać badanie PET amyloidu, aby upewnić się, że masz blaszki amyloidowe związane z chorobą Alzheimera. Następnie, aby wziąć lek, potrzebujesz wlewu dożylnego co cztery tygodnie – na zawsze. Trzydzieści procent osób, które zażywały lek, miało odwracalny obrzęk mózgu, a ponad 10% miało malutki mózg krwawienia. Te działania niepożądane muszą być uważnie obserwowane przez zespół ekspertów neurologów / radiologów, którzy rozumieją, jak monitorować te zdarzenia i wiedzą, kiedy wstrzymać lub odstawić lek.

Innym czynnikiem do rozważenia jest wielkość świadczenia. Tutaj był dość mały. Patrząc na dwie obiektywne miary, w pozytywnym badaniu, wysoka dawka spowodowała 0,6-punktową zmianę w 30 – punkcie Mini-Mental State Egzamin (MMSE). W 85 – punkcie Skali Oceny Choroby Alzheimera – Podskali Poznawczej – 13 (ADAS-Cog – 13), wysoka dawka spowodowała zmianę o 1,4 punktu. W badaniu negatywnym analogiczne wyniki wyniosły -0,1 (pogorszenie) dla MMSE i 0,6 dla ADAS-Cog – 13 .

Należy również wziąć pod uwagę koszt; w przypadku adukanumabu szacuje się, że wynosi 50, 000 rocznie na pacjenta. Ponad dwa miliony osób z chorobą Alzheimera ma łagodne zaburzenia poznawcze i łagodne stadium demencji. Jeśli jedna czwarta z nich zdecyduje się na lek, będzie to 17 miliarda dolarów rocznie – nie licząc kosztów badań PET i zespoły neurologiczne / radiologiczne do monitorowania skutków ubocznych. Ponieważ większość osób z chorobą Alzheimera korzysta z Medicare, wszyscy podzielimy ten koszt.

Ponadto dr Joel Perlmutter, neurolog z Washington University w St. Louis i członek komitetu doradczego FDA argumentował, że jeśli FDA zatwierdzi aducanumab, mniej osób będzie chciał wziąć udział w badaniu nowego leku – a to prawdopodobnie opóźniłoby zatwierdzenie lepszych leków.

Jeśli nie zostało zatwierdzone, jakie inne metody leczenia są dostępne?

Istnieje wiele innych metod leczenia choroby Alzheimera, które również są opracowywane. Testowane są leki, które usuwają tau – splątki choroby Alzheimera. Zabiegi z użyciem migających świateł w celu wywołania określonych rytmów mózgu mogą chronić mózg. Inne zabiegi zmieniają mikrobiom jelit lub innych części ciała. Opracowywane są leki, które zmieniają tlenek azotu – gaz, który ma kluczowe funkcje dla zdrowia mózgu. Na koniec w moim laboratorium opracowujemy strategie, które pomogą osobom z łagodną chorobą Alzheimera i łagodnymi zaburzeniami poznawczymi lepiej zapamiętywać różne rzeczy, ponieważ pod koniec dnia to jest najważniejsze.