Ponieważ mamy tu do czynienia z wieloma danymi z badań klinicznych, pomyślałem, że odpowiem na pytanie z e-maila, które może dotyczyć niektórych rzeczy, o których inni też myślą. Oto (za zgodą nadawcy) pomysł:
. . Z zewnątrz wydaje się, że większość czasu i kosztów badań klinicznych to po prostu biurokracja. Mogę z łatwością wymyślić kilka związków (niektóre zatwierdzone przez FDA, ale już nie produkowane, niektóre zatwierdzone poza USA, niektóre naturalnie występujące i sprzedawane jako suplementy), które dosłownie mogłyby przeprowadzić próbę w moim mieszkaniu, gdyby jedynym pytaniem było „ czy to faktycznie działa? ”. Synteza jest dość łatwa do przeprowadzenia w kuchni, jeden lub dwa etapy przy użyciu podstawowego wyposażenia i popularnych odczynników. Moi przyjaciele mają dostępne maszyny LC / MS i NMR, a jeśli to nie zadziałało, istnieją laboratoria analityczne, do których wysłałem próbki za kilkaset dolarów. Mam konto AdWords, którego mógłbym użyć do rekrutacji lub, do cholery, jest 80 000 osób na / r / researchchemicals, które biorą związki eksperymentalne dla zabawy.
Dokonywanie placebo jest łatwe, Gwern ma nawet protokół przeprowadzania na sobie próby kontrolowanej placebo ( https://www.gwern.net/ Nootropics # blinding-yourself ), chociaż nawet to nie byłoby konieczne, jeśli wysyłasz ludziom związek (lub placebo) i przeprowadzasz randomizację w domu. Istnieją już badania, które testują efekty narkotyków, zbierają informacje od podmiotów itp. Całkowicie online, przy użyciu dość prostego oprogramowania ( https://selfblinding-microdose.org/ – ponieważ psychodeliki są nadal kontrolowane, w tym przypadku badani są całkowicie anonimowi). To oczywiste, że robienie tego przy tak niskim budżecie ogranicza kilka kątów. Jestem pewien, że dane byłyby głośniejsze niż w tradycyjnym badaniu fazy II, więc potrzebujesz większej próby. Wiele leków jest znacznie trudniejszych do syntezy, takich jak Spinraza nie można podawać samodzielnie itp., Co dodatkowo komplikuje sytuację. Ale i tak tak naprawdę nie wydaje się, że powinno to wymagać 100 milionów dolarów, zespołu prawników, firmy lobbingowej i specjalnego guanxi na każdą przeprowadzaną przez ciebie sprawę. Czy jestem tu całkowicie poza bazą?
OK, widzę, że niektóre z tych zapytań pochodzą z ruchu biohackowania. I mogę sobie wyobrazić, że z tej perspektywy badanie kliniczne w stylu przemysłu farmaceutycznego wygląda jak niepotrzebnie złożona, droga plątanina. Wysłuchaj mnie jednak: istnieją powody, aby robić to tak, jak my. Niektóre z tych powodów są lepsze niż inne, jestem pewien, ale dobre powody są naprawdę dobre. Przyjmę te sugestie w kolejności, w jakiej są wymienione w e-mailu, i powiem z góry, że nie próbuję wyśmiewać się z tych pomysłów i nie staram się odłożyć na bok pytania: są ważnymi pytaniami i zasługują na dobre odpowiedzi, a myślę, że robienie tego tutaj na blogu może zainteresować innych.
Po pierwsze, część o „syntezie jest łatwa do zrobienia w twojej kuchni”. Rzeczywiście istnieje całkiem sporo leków, w których można w ten sposób wytworzyć aktywny składnik farmaceutyczny, dla niektórych wartości czasownika „produkować”. Ale remdesivir (aby wybrać ten, który jest w centrum uwagi) nie jest jednym z nich, niestety. Oto spojrzenie na jego produkcję , i chociaż niektóre trudności wynikają z konieczności zrobienia zillionów dawek rzeczy, niektóre skalują się z powrotem do tej kuchni. Na ile patrzymy? W badaniu NIH / NIAID , które zaczyna się zgłaszać, 286 osób otrzymało lek, 200 mg pierwszego dnia i 100 mg / dzień później to do dziesięciu dni. Nazwijmy to średnio 7 dniami – przy tej liczbie pacjentów potrzebujesz nieco ponad 228 gramów remdesiviru, aby dokładnie uzyskać odpowiednią ilość.
Nawet jeśli byłby to lek, który mógłbyś zrobić w kuchni, lepiej nie tyle zarabiaj i nazywaj go dniem. Będą straty w formułowaniu starterów i więcej strat wzdłuż linii. Ile potrzebujesz? Cóż, istnieją całe firmy , które ) istnieją , aby pomóc Ci obliczyć, ile „nadwyżki” może być potrzebne w badaniu klinicznym – jeśli zabraknie Ci narkotyków, wysadzisz całe badanie, a jeśli zrobisz za dużo ” ponownie marnować pieniądze. Samo istnienie takiej niszy biznesowej jest pożywieniem.
Ale jeśli wyglądasz, jakby ci się kończyło, czy nie możesz po prostu zrobić więcej? Rodzi to kolejny duży problem: Dobre praktyki laboratoryjne i Obecne dobre praktyki produkcyjne . Te dwa są zasadniczo podobne, ale mają różne wymagania i są wykorzystywane do różnych celów. GLP / CGMP rzeczywiście dodaje biurokracji, ponieważ dodaje wiele standardowych procedur i masę dokumentacja. Nigdy nie pracowałem zgodnie z tymi standardami (prowadzę badania na wczesnym etapie, a nie obok serii klinicznych) i nie podobałoby mi się to. Rzeczywiście sprawiłoby, że rzeczy poruszałyby się szybciej, aby porzucić rzeczy. Ale to zły pomysł. Nie możesz tego zrobić, gdy podajesz ludziom narkotyki. Poza czystymi problemami etycznymi związanymi z aspektem „kontynuuj, weź lek, prawdopodobnie jest on wystarczający dla osób takich jak ty”, należy upewnić się, że wszystko jest całkowicie ustandaryzowane, aby same dane kliniczne miały większą szansę znaczy coś Ilość hałasu w ludzkich danych klinicznych może podważyć przekonanie, jeśli nie widziałeś go osobiście. Każda część procesu, którą można odprasować na płasko, powinna być, ponieważ części, których nie można odprasować (np. „Czy te cholerstwa działają na ludziach”) całkowicie zjedzą twój projekt rozwoju narkotyków, jeśli nie. Ideą GMP jest wyeliminowanie całego ryzyka i zmienności, które można wyeliminować poprzez testowanie i standaryzację – idealnie pozostaje ryzyko samego leku badawczego i Bóg wie, że to wystarczy.
Nie będę wchodził w szczegóły CGMP, ale można śmiało powiedzieć, że wymagań nie można spełnić w kuchni. Profile zanieczyszczeń, dokumentacja partii, śledzenie wszystkich składników i materiałów wyjściowych, zmienność między partiami. . . nawet ustanowienie odpowiednich standardów dla tych rzeczy, zanim zaczniesz je mierzyć naprawdę, to praca. Więc nawet jeśli twoi znajomi mają dostępne maszyny NMR i LC / MS (ja też mam takich przyjaciół i nie miałbym ich w żaden inny sposób), kto utrzymuje LC / MS w ruchu? Kto opracowuje metodę analityczną i pokazuje, że jest ona zoptymalizowana do wykrywania najbardziej prawdopodobnych zanieczyszczeń, a także tych mniej prawdopodobnych, które mogą być najbardziej niepokojące? Jakie standardy przestrzegasz i jak często? Czy możesz być pewien, że mierzona substancja nie uległa skażeniu po drodze? Jeśli istnieje różnica w jednej partii, czy możesz prześledzić wszystko wstecz, aby dowiedzieć się, gdzie to się wydarzyło i dlaczego, więc to się nie powtórzy? I tak dalej.
Pamiętaj, że obserwujesz zarówno produkcję leku, jak i jego formułowanie oraz jak dokładnie go formułujesz? Jeśli jest to bryła, w jaki sposób upewniasz się, że za każdym razem tworzysz tę samą solidną formę? Polimorfy mogą pojawiać się pozornie znikąd i ciągle niszczą harmonogram rozwoju. Jak drobny powinien być twój rozmiar cząstek dla substancji i jak upewnić się, że jest taka sama w każdej pigułce? (To może mieć znaczącą różnicę). Jakie „substancje pomocnicze” również powinny znajdować się w pigułce (inne związki, które pomagają rozproszyć składnik aktywny w pigułce, pomóc jej rozpadać się i rozpuszczać w sposób powtarzalny w jelitach itp.? Te też mogą mieć dużą różnicę, a one muszą być takie same za każdym razem, gdy dane mogą zostać skasowane. Preparat dożylny, taki jak Remdesivir, jest, jak zauważyłeś, kolejną trudnością: nie jest tylko trudny do samodzielnego dozowania, ale bardzo trudno jest wytwarzać w sposób powtarzalny w sterylnych warunkach warunki, w formule, która jest pewna, że lek jest stabilny w czasie itp.
W tym momencie możemy się nie zgodzić, jeśli uważasz, że CGMP (którego powierzchni nie przeniknąłem zbyt daleko) jest tylko sposobem na FDA, aby zwiększyć swoją moc i przekształcić się w wąskie gardło, a rzeczywiście są ludzie, którzy myślą że – ale szczerze mówiąc, niewielu z tych osób kiedykolwiek brało lek do kliniki, o czym też warto pomyśleć. Mógłbym sobie wyobrazić usprawnienie niektórych z tych rzeczy w nagłych wypadkach, ale nie wyobrażam sobie, żeby to zignorować, ponieważ podstawowe problemy, które cały system próbuje rozwiązać, są bardzo realne. Chodzi o ochronę pacjentów i , aby uniknąć pomieszania danych z badania, a te dwa często się pokrywają.
OK, teraz jeśli masz swój lek, czas rekrutować pacjentów. Właściwie nadszedł czas zaprojektować próbę przed rozpoczęciem rekrutacji, a to całe pole samo w sobie. Wyobrażasz sobie, że badanie jednego leku w chorobie zakaźnej może być jednym z prostszych projektów badań, i tak naprawdę jest to prawda, ale jest to proste tylko na względną skalę. Po pierwsze, jakie są twoje punkty końcowe – co zamierzasz zmierzyć, aby sprawdzić, czy lek działa? W przypadku próby koronawirusa, czy chcesz zmierzyć miano wirusa, czynność płuc, ogólne nasilenie choroby, liczbę dni do wypisu, liczbę dni do śmierci? Prawdopodobnie wszystkie z nich, jasne, ale który z nich jest najważniejszym (podstawowym) punktem końcowym, tym, na który mają odpowiedzieć pozostałe decyzje projektowe?
Teraz dla tych decyzji. Ile dawek zamierzasz sprawdzić? Skąd wiesz, że wybrałeś te najbardziej przydatne? Jakiego rodzaju pacjentów zamierzasz rekrutować? W tym przypadku masz kilka znanych zmiennych, które należy wziąć pod uwagę (lub odłożyć na bok, jeśli możesz to również uzasadnić): nasilenie choroby, czas od wystąpienia objawów, wiek, płeć, masa ciała, inne przyjmowane leki, znane współistniejące choroby, takie jak nadciśnienie i tak dalej. Podczas zapisywania pacjentów musisz kontrolować i dopasowywać / równoważyć jak najwięcej z nich w każdej części badania. Ile masz broni? Ilu pacjentów potrzebujesz dla każdego z nich, aby wyniki były znaczące? Gdzie je znajdziesz? Kto je zbada i zgromadzi wszystkie dane początkowe, a kto będzie śledził gromadzenie danych po drodze? Rekrutacja za pośrednictwem AdWords lub użytkowników subReddit rzeczywiście byłaby szybsza, ale niestety nie da rady. Nawet badanie fazy I (normalne osoby, bez chorób, głównie sprawdzanie poziomu krwi i szukanie jakichkolwiek jawnie jawnych sygnałów bezpieczeństwa) musi starannie dobierać swoich członków, aby upewnić się, że kurtyna może swobodnie podnieść się w fazie II. A ponieważ mówisz o próbie „czy to rzeczywiście działa”, z definicji jest to faza II.
Badanie NIAID zakończyło rekrutację (i dawkowanie oraz monitorowanie) w kilkudziesięciu ośrodkach klinicznych na kilku kontynentach, aby zapisać odpowiednio dobrany zestaw 286 pacjentów leczonych i 286 pacjentów kontrolnych lub tak dobranych, jak tylko mogą w obecnych warunkach. Ilość hałasu w ludzkich danych klinicznych może podważyć przekonanie, jeśli nie widziałeś go osobiście, a ostatnią rzeczą, którą chcesz zrobić, jest poświęcenie czasu, kłopotów i kosztów eksperymentowania na ludziach, ale nie generowanie przydatnych danych na koniec tego. Pamiętaj, że dane pochodzące z badania są już przedmiotem dyskusji, ponieważ dane dotyczące śmiertelności wyglądały, jakby były prawdziwe, ale nie osiągnęły zwykłego paska statystycznego, którego używamy. Być może próba powinna być większa, bardziej złożona, droższa – w końcu dawkowanie setkom ludzi na całym świecie po prostu nie było wystarczające?
Kolejny czynnik: musisz także mieć ludzi we wszystkich tych lokalizacjach, których zadaniem jest niestety dawkowanie pacjentom. Wysłanie leku do uczestników i poproszenie ich o przyjęcie spowoduje niepotrzebne rozproszenie danych, ponieważ niektórzy zapomną o przyjęciu. I niektórzy z nich spróbują przyjąć podwójną dawkę następnego dnia, a niektórzy nie będą pewni, czy zrobili dawkę wczoraj, czy nie. Niektóre zjadą, a niektóre nie, a niektóre nagle przypomną sobie, jak idą spać. Im więcej osób będzie zaangażowanych w próbę, tym więcej z tego dostaniesz, i prawdopodobnie będzie działać równolegle z korzyścią dla tej większej wielkości próby i natychmiast ją anuluje. Nie zmyślam tego: poproś dowolnego lekarza, aby szczerze mówił o przestrzeganiu zaleceń przez pacjenta i przygotował się na zarozumiałość. Nawet rzeczy takie jak przyjmowanie pigułki na śniadanie z sokiem pomarańczowym w porównaniu z sokiem grejpfrutowym mogą mieć gigantyczną różnicę (o czym przez lata nawet nie zdawano sobie sprawy). Ale mówimy o fazie II, więc ci pacjenci mogą być bardzo chorzy, a nawet pełnoetatowi pacjenci szpitalni (jak w przypadku koronawirusa). Tak więc automatycznie rozmawiasz z lekarzami i pielęgniarkami itp. I musisz dowiedzieć się, gdzie znajdziesz takich ludzi, którzy zechcą zwiększyć obciążenie związane z asystą przy badaniu klinicznym w codziennych obowiązkach. Jaka jest dystrybucja dostępnej pomocy medycznej w porównaniu z dystrybucją pacjentów podlegających rejestracji? Kto śledzi wszystkich tych ludzi i upewnia się, że ich rejestrowanie jest takie, jakie powinno być?
Potrzebny jest również, z przyczyn etycznych i praktycznych, kolejny zestaw ludzi, którzy czuwają nad tym wszystkim. Ci ludzie, komitet monitorujący, są odpowiedzią na pradawne pytanie quis custodiet ipsos custodes i będą z boku całej sprawy, upoważnieni do spójrz na dane generowane w ustalonych punktach podczas próby, aby upewnić się, że nic nie zejdzie z szyn. Przez większość czasu będą mówić „kontynuuj”, ale rozsądna liczba prób kończy się, ponieważ powiedzieli: „Nie masz szans na osiągnięcie punktów końcowych – przestań w tej chwili, jest daremny i nieetyczne jest podawanie ludziom narkotyków”. Od czasu do czasu powiedzą nawet: „Przestań teraz – twój narkotyk jest tak cholernie dobry, że nieetyczne jest nie dawanie go wszystkim na rozprawie”, ale lata mijają, gdy tak się nie dzieje, nigdzie w branży. Tak czy inaczej, potrzebujesz zewnętrznych ekspertów, którzy nie są zaangażowani w dawkowanie i codzienne części badania, i którzy nie należą do grupy, która jest żywo zainteresowana wynikami. Są to ludzie, którzy pewnego niedzielnego poranka wyszli spod prysznica z najwyższego kierownictwa firmy Pfizer, aby mu powiedzieć, że przegląd danych wykazał, że największy w historii projekt rozwoju leku (program sercowo-naczyniowy mający na celu podniesienie HDL) był zdecydowanie najbardziej nieoczekiwanie) zabijanie grupy terapeutycznej w nieco wyższym tempie niż kontrole w wieloetapowym badaniu III fazy z udziałem wielu tysięcy pacjentów, o czym chcesz wiedzieć przy pierwszej okazji.
Największą nadrzędną trudnością w prowadzeniu procesu na ludziach, tak jak proponujesz, jest to, że narażasz się na postępowanie karne w ten sposób. FDA chce usłyszeć o twoim leku przed podaniem go ludziom: co to jest, czego oczekujesz i dlaczego, szczegóły (GMP!) Tego, jak go produkujesz i jak masz pewność, że masz stworzyłeś to, co według ciebie stworzyłeś, jaki jest twój plan próbny i dlaczego to wybrałeś, i czego będziesz szukać w miarę upływu czasu. To jest IND, aplikacja do badania nowego narkotyku, i jest to ból z tyłu. W warunkach pandemii agencja rzeczywiście przyspiesza takie działania i skraca rogi, ale nie tylko porzuca to, z tych samych powodów, dla których nie tylko upuszcza CGMP. Ponownie możemy spierać się o to, czy właściwe jest rozpoczęcie pracy od podania ludziom badanego leku i jakie powinny być kary, jeśli zdecydujesz się je zignorować – ale to są szczegóły i stopnie. Bardzo mocno trzymałbym się mojego stanowiska, że potrzebujesz jakiegoś rodzaju pisemnego oświadczenia, planu, uzasadnienia i dokumentacji, że zrobisz to dobrze, i że powinien zostać sprawdzony przez zewnętrzny zespół, który również zna firmę, ale nie jest jednocześnie w firmie. I to jest FDA.
Wspominasz, że zgodnie ze swoją propozycją „ dane byłyby głośniejsze niż w tradycyjnym badaniu fazy II, więc potrzebujesz większej wielkości próby” , i zdecydowanie zgadzam się co do pierwszej części. Ale jak wspomniano powyżej, przejście na większą próbkę w tych warunkach wiąże się z dużym ryzykiem generowania co więcej i głośniejszego hałasu. Ilość hałasu w ludzkich danych klinicznych może podważyć przekonanie, jeśli nie widziałeś go osobiście. Nawet pomimo wszystkich ograniczeń i kontroli, które tu opisałem, 90% naszych leków zawodzi w klinice: czy możesz sobie wyobrazić wskaźnik niepowodzeń, gdybyśmy próbowali iść szybciej i głośniej? Nawet kontrolując wszystko, co możemy sobie wyobrazić, prawie nic nie osiągamy.
Cóż, wiedziałem, że to będzie długa odpowiedź i mam nadzieję, że nie spotkała się z nadmiernym łaknieniem. Procedury, które wyrosły wokół opracowywania leków, są rodzajem Ogrodzenia Chestertona : nie powinniśmy ich ściągać bez rozważenia powodów, dla których je postawiono. Rozumiem argument, że zagrożone jest ludzkie życie, gdy ludzie umierają na skutek pandemii. Ale w grę wchodzi życie, gdy testuje się także ludzi pod kątem ich reakcji na nowy lek, a wszystkie największe wspomniane powyżej zasady i kontrole są w rzeczywistości oparte na łóżkach szpitalnych (i grobach) badanych pacjentów w bardziej niechlujny sposób i z mniej rozwiniętych powodów.
